A história de Diablo II não começa em Tristram, e nem com Diablo. Começa antes de Santuário existir — e é esse começo que faz o resto parar de ser uma sequência de masmorras e virar uma história.
O Conflito Eterno e a criação de Santuário
Desde o Início, o Paraíso Celestial e o Inferno Ardente travam uma guerra sem fim pelo poder de influenciar toda a criação: de um lado os anjos, liderados pelo Conselho Ângiris; do outro os demônios, liderados pelos Males Supremos — Diablo, Baal e Mefisto. Exausto, o arcanjo Inarius se aliou à demônia Lilith, a Filha do Ódio, e criou Santuário, um mundo escondido dos dois lados pela Pedra do Mundo (Worldstone). De anjos e demônios renegados nasceram os nefalem, mais poderosos que os próprios pais. Temendo pelos filhos, Lilith matou todos os anjos e demônios do reino e foi banida para o Vazio; Inarius então manipulou a Pedra do Mundo para apagar a força dos nefalem geração após geração, até sobrar a humanidade.
A Guerra Pecaminosa
Quando o Inferno descobriu o mundo escondido, começou a Guerra Pecaminosa. Os Males Supremos fundaram o Templo do Triuno, culto de três ordens devotas a Mefis, Dialon e Bala — seus próprios alter egos; Inarius respondeu com a Catedral da Luz, pregando sob a face do Profeta. Lilith voltou, devolveu aos nefalem o poder adormecido e lançou o fazendeiro Uldyssian ul-Diomed contra os dois cultos. A guerra só acabou quando Uldyssian se sacrificou para conter o que havia soltado. No acordo seguinte, Mefisto aprisionou Inarius no Inferno, Paraíso e Inferno juraram não interferir em Santuário, e a memória humana daquilo foi apagada.
O Exílio Sombrio e os Horadrim
O acordo enfureceu os quatro Males Inferiores, que se revoltaram, venceram e exilaram os Males Supremos no mundo mortal. Mefisto, Diablo e Baal devastaram as terras orientais de Santuário por décadas, até Tyrael, Arcanjo da Justiça, formar os Horadrim — magos armados com as Pedras das Almas, feitas de fragmentos da Pedra do Mundo. Dois dos três foram capturados. O terceiro, Diablo, foi selado por Jered Cain e seus companheiros, e sua Pedra das Almas ficou escondida sob a Catedral de Tristram.
Tristram e o herói que virou Errante Sombrio
Anos depois, o rei Leoric fez de Tristram sua sede sem saber o que havia embaixo dela. A Pedra das Almas corrompeu o Arcebispo Lázaro, que libertou o espírito enfraquecido de Diablo; sem conseguir dominar Leoric, o demônio tomou o corpo do Príncipe Albrecht, e Lázaro atraiu o povo da cidade para a morte nas mãos do Açougueiro. Um herói desceu à Catedral, venceu Diablo e engastou a Pedra das Almas na própria testa para contê-lo — e foi consumido por ela. Esvaziado, virou o Errante Sombrio (Dark Wanderer) e partiu para o oriente. É atrás dele que os cinco atos de Diablo II começam.
Para o resto da cobertura do jogo — builds, itens, classes e palavras rúnicas —, o caminho é o hub de Diablo II: Resurrected.